Também chamado Opará, sua nascente histórica fica na Serra da Canastra em Minas Gerais, atravessa o estado da Bahia, fazendo o limite ao norte com Pernambuco, constituindo ainda divisa natural dos estados de Sergipe e Alagoas, percorrendo aproximadamente 2.800 quilômetros. Os primeiros documentos que descrevem o rio consistem num roteiro da viagem de exploração, ordenada pelo rei d. João III ao governador-geral Tomé de Sousa em 1553, e numa carta do jesuíta basco João de Azpilcueta Navarro que acompanhou o desbravador castelhano Francisco Bruza de Espinosa nessa missão. Foi palco de violentos conflitos contra os povos indígenas da região e contra os franceses e holandeses que se instalaram na sua foz. Rio que ligava a região Sudeste e o Nordeste do Brasil, começou a ser desbravado e navegado a partir da segunda metade XVI, principalmente nas regiões litorâneas, mas foi nos séculos XVII e XVIII que se consolidou como rota para o interior. O primeiro núcleo povoador às suas margens foi a vila de Penedo, fundada na capitania de Pernambuco pelo donatário Duarte Coelho (hoje em Alagoas). Seu outro nome, “rio dos Currais”, relaciona-se ao fato de ter servido de trilha para fazer descer o gado do Nordeste até a região das Minas, sobretudo, no início do século XVIII, quando se achava ali o ouro que fez afluir milhões de pessoas à terra e integrando a região nordeste às regiões leste, centro-oeste e sudeste. Sua ocupação ocorreu por meio do sistema de sesmarias, uma vez que o rio São Francisco ocupava parte das terras atribuídas à Casa da Torre, de Garcia d’Ávila e à Casa da Ponte, de Antônio Guedes de Brito, e pela ação missionária de franciscanos e capuchinhos que, a partir de 1641, se instalaram na região.