A fundação da colônia portuguesa de Santíssimo Sacramento, em 1680, na região próxima de Buenos Aires, do outro lado do rio da Prata, desencadeou uma série de conflitos entre Espanha e Portugal, sendo assim objeto de vários tratados e acordos de limites territoriais dessas monarquias entre 1681 e 1777. Sacramento foi sitiada pelos espanhóis em quatro ocasiões: 1704 a 1705, 1735 a 1737, em 1761 e 1772 a 1777. A fronteira meridional da América portuguesa esteve em aberto até o século XIX, o que revela uma trajetória luso-espanhola de disputas por expansão territorial, envolvendo também os grupos sociais ali presentes. As relações interétnicas na região do rio da Prata também sinalizam confrontos e alianças das forças colonizadoras com populações indígenas. As experiências de evangelização e assimilação da cultura cristã por meio dos aldeamentos missionários [ver missões] expressam outro elemento dos enfrentamentos. Ainda no contexto do extenso conflito de restauração e tratado de paz entre Portugal e Espanha, d. Pedro, príncipe regente português, determinou, em 1680, que Manuel Lobo estabelecesse a colônia de Santíssimo Sacramento na região americana do rio da Prata. Diante da Igreja, a diplomacia portuguesa articulou a criação da diocese do Rio de Janeiro, em 1676, com jurisdição até o Prata. No primeiro momento, o empreendimento conduzido por Manuel Lobo, durou apenas meses, tomado por ataques espanhóis coordenados pelo governador de Buenos Aires. Entre 1683 e 1705, sob tutela do governo do Rio de Janeiro, a Colônia do Sacramento recebeu homens e mulheres, incentivados pela Coroa portuguesa a promoverem a sua povoação. Contudo, o referido período se encerra com a tomada do posto avançado de domínio lusitano nessa extremidade, derrotado por um exército hispano-guarani. Na primeira metade do século XVIII, as campanhas portuguesas de recrutamento para a defesa de Sacramento foram recorrentes e, às vezes, compulsórias. O tratado de paz luso-espanhol de Utrecht, em 1715, devolveu a Colônia de Sacramento aos portugueses. Em 1722, António Pedro Vasconcelos assumiu o cargo de governador da Colônia do Sacramento, função que exerceu até 1749, e, a despeito das denúncias e das investigações envolvendo o seu governo, esse foi um período de expansão e desenvolvimento de Sacramento. No comando de Vasconcelos, aconteceram intensas relações comerciais entre agentes sociais luso-espanhóis naquela região, o que também revela uma dinâmica local de autoridade e poder para além das posições antagônicas de Portugal e Espanha. O Tratado de Madri, em 1750, estabeleceu a troca da Colônia do Sacramento, domínio português, por Sete Povos, possessão espanhola. No acordo foi prevista a transferência dos índios Guarani de Sete Povos para outro território espanhol, incluindo a cooperação entre forças colonizadoras contra a resistência dos indígenas. Em 1777, no tratado de Santo Ildefonso, Portugal cede Sacramento e Sete Povos aos espanhóis.